Apotekers.com Sifat kimia fisika dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat oleh karena dapat mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh dan proses interaksi obat-reseptor. Beberpa sifat kimia fisika penting yang berhubungan dengan aktivitas biologis antara lain adalah ionisasi, pementukan kelat, potensial redoks dan tegangan permukaan.
A. IONISASI DAN AKTIVITAS BIOLOGIS
Ionisasi sangat penting dalam hubungannya dengan proses penembusan obat ke dalam membran biologis dan interaksi obat – reseptor. Untuk dapat menimbulkan aktivitas biologis, pada umumnya obat dalam bentuk tidak terionisasi, tetapi ada pula yang aktif adalah bentuk ionnya.1.Obat yang aktif dalam bentuk tidak terionisasi
Sebagian besar obat yang bersifat asam atau basa lemah, bentuk tidak terionisasinya dapat memberikan efek biologis. Hal ini dimungkinkan bila bekerja obat terjadi di membran sel atau didalam sel. Contohnya fenobarbital, turunan asam barbiturat yang bersifat asam lemah, bentuk tidak terionisasinya dapat menembus sawar darah otak dan menimbulkan efekpenekan fungsi sitem saraf pusat dan pernapasan.
Obat modern sebagian besar bersifat elektrolit lemah, yaitu asam atau basa lemah, dan derajat ionisasi atau bentuk ionisasi dan tidak terionisasinya ditentukan oleh nilai pKa dan suasana pH lingkungan. Hubungan antara pKa dengan fraksi obat terionisasi dan yang tidak terionisasi dari obat yang bersifat asam atau basa lemah, dinyatakan melalui persamaan Henderson-Hasselbech, sebagai berikut:
Untuk asam lemah: pKa = pH + log Cu/Ci
Untuk basa lemah : pKa = pH + log Ci/Cu
Perubahan pH dapat berpengaruh terhadap sifat kelarutan dan koefisien partisi obat. Garam dari asam atau basa lemah, bentuk tidak terionisasinya mudah diabsorpsi oleh saluran cerna, dan aktivitas biologis sesuai dengan kadar obat bebas yang terdapat dalam cairan tubuh.
Pada obat yang bersifat asam lemah, dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi bertambah besar, bentuk tak terionisasi bertambah kecil, sehingga jumlah obat yang menembus membran biologis semakin kecil. Akibatnya, kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor semakin renda aktivitas biologisnya semakin menurun.
Pada obat yang bersifat basa lemah, dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi bertambah kecil, bentuk tak terionisasinya semakin besar, sehingga jumlah obat yang menembus membran biologis bertambah besar pula. Akibatya, kemungkinan obat untuk beriteraksi dengan reseptor bertambah besar dan aktivitas biologisnya semakin meningkat.
Perubahan pH juga berpengaruh terhadap kereaktifan gugus asam atau basa pada permukaan sel atau dalam sel mikroorganisme. Pada titik isoelektrik, kation dan anion potensial molekul protein sel, misal gugus amino dan karboksilat pada alanin, selalu terdapat dalam bentuk ion Zwitter.
Dengan bertingkatnya pH atu bertambah basa media, kadar anion sel akn bertambah besar sehingga meningkatkan aktivitas obat yang bersifat kation aktif. Sebaliknya, dengan menurunnya pH atau ertambah asam media, kadaar kation sel akan menjadi lebih besar, sehingga meningkatkan afinitas obat anion aktif.
2. Obat yang aktif dalam bentuk ion
Beberapa senyawa obat menunjukkan aktivitas biologis yang makin meningkat bila derajat ionisasinya meningkat. Seperti diketahui dalam bentuk ion senyawa obat umumnya sulit menenbus membran biologis, sehingga diduga senyawa obat dengan tipe ini memberikan efek biologisnya diluar sel.
Bell dan Roblin (1942), memberikan postulat bahwa aktivitas antibakteri sulfonamida mencapai maksimum bila mempunyai nilai pKa 6-8. Pada pKa tersebut sulfonamida terionisasi kurang lebih 50%. Pada pKa 3-5, sulfonamida terionisasi sempurna, dan bentuk ionisasi ini tidak dapat menembus membran sehingga aktivitas antibakterinya rendah.
Bila kadar ion kurang lebih sma dengan kadar bentuk molekul (pKa 6-8) , aktivitas antibaterinya akan maksimal. Pada pKa 9-11, penurunan pKa meningkat jumlah sulfonamida yang terionisasi, jumlah senyawa yang menembus membran kecil, sehingga aktivitas antibakterinya rendah.
Menurut Cowles (1942), sulfonamida menembus membran sel bakteri dalam bentuk tidak terionisasinya, dan sudah mencapai reseptor yang bekerja adalah bentuk ion. Contoh obat yang aktif dalam bentuk ion antara lain adalah turunan akridin dan turunan amonium kuarterner.
B. PEMBENTUKAN KELAT DAN AKTVITAS BIOLOGIS
Kelat adalah senyawa yang dihasilkan oleh kombinasi senyawa yang mengandung gugus elektron donor dengan ion logAm, membentuk suatu struktur cincin. Gugus-gugus kimia yang dapat membentuk kelat antara lain adalah gugus amin primer, sekunder dan tersier, oksim, imin, imin tersubtitusi, tioeter, keto, tioketo, hidroksil, tioalkohol, karboksilat, fosfonat dan sulfonat.
Contoh kelat dalam sistem biologis:
1. Kelat yang mengandung logam Fe. Contohnya enzim forfirin, enzim non forfirin, dan molekul transfer oksigen.
2. Kelat yang mengandung logam Cu. Contohnya enzim oksidasi.
3. Kelat yang mengandung logam Mg. Contohya beberapa enzim proteolitik, fosfatase, dan karboksilase.
4. Kelat yang mengandung logam Mn. Contohnya oksaloasetat dekarboksilase, arginase, dan prolidase.
5. Kelat yang mengandung logam Zn. Contohnya insulin, karbonik anhidrase dan laktat dehidrogenase.
6. Kelat yang mengandung logam Co. Cotohnya vit. B12 dan enzim karboksi peptidase.
Beberapa contoh kelat yang digunakan untuk pengobatan penyakit tertentu, contohnya:
a. Siplatin, cis-dikloroetilendiaminplatimum (II) merupakan senyawa kompleks turunan Pt yang digunnakan ssebagai oabat antikanker. Isomer trans tidak menunjukkan aktivitas. Mekanisme kerjanya dengan membentuk liga rekatif, kemudian Pt membentuk crosslink diantara atom N dari dua guanosin ADN, sehingga terjadi hambatan sintesis ADN sel kanker. Siplatin mempunyai kelarutan dalam air sangat kecil, sehingga transportasi ke jaringan tumor relatif rendah, oleh karena itu kemudian di kembangkan turunannya karboplatin yang menunjukkan keefektifan sama dengan siplatin, dengan distribusi ke jaringan tumor yang lebih baik.
b. Kompleks tembaga, dengan masa molekul yang rendah banyak digunakan untuk pengobatan penyakit rematik artritis dan antiradang.
Ligan adalah senyawa yang dapat memebentuk struktur cincin dengan ion logam karena mengandung atom yang bersifat elektron donor seperti N, S, dan O. Struktur cincin yang umum terdapat dan cukup stabil adalah struktur cincin dengan jumlah atom 5 dan 6.
Contoh ligan dalam sistem biologis:
1. Asam amino protein, seperti glisin, sistein, histidin, histamin, dan asam glutamat.
2. Vitamin, seperti riboflavin dan asam folat.
3. Basa purin, seperti hipoxantin dan guanosin.
4. Asam trikarboksilat, seperti asam laktat dan asam sitrat.
Ligan mempunyai afinitas yang besar terhadap ion logam, sehingga dapat menurunkan kadar ion logam yang toksik dalam jaringan dengan membentuk kelat yang mudah larut dan kemudian diekskresikan melalui ginjal. Punggunaan ligan dalam bidang bidang farmakologi antara lain adalah:
a. Membunuh mikroorganisme parasit, dengan cara membentuk kelat dengan logam esensial yang diperlukan untuk pertumbuhan sel (aksi bakterisida, fungisida, dan virisida).
b. Untuk menghilangkan logam yang tidak diinginkan atau yang membahayakan organisme hidup (antidotum keracunan logam).
c. Untuk studi fungsi logam dan metaloenzim pada media biologis.
Ligan-ligan yang digunakan untuk antidotum keracunan logam berat atau untuk pengobatan yang lain, dapat menimbulkan toksisitas cukup besar, karena meningkat logam lain yang justru di perlukan untuk fungsi fisiologis normal. Oleh karena itu penggunaan ligan harus dipilih seselektif mugkin.
Contohnya seperti:
a. Tiasetazon, difenilditiokarbazon, oksin, dan aloksan dapat menimbulkan penyakit diabetes melitus karena obat dapat membentuk kelat dengan Zn pada sel β- pankreas sehingga menghambat produksi insulin.
b. Hidralazi ( Apresolin) oabt penurun tekana darah, menimbulkan efek samping anemia karena dapat membentuk kelat dengan Fe darah.
c. Dimerkaprol dan isoniazid cenderung menimbulkan efek seperti antihistamin, diduga karena membentuk kelat dengan logam cu yang befungsi sebagai katalisator enzim perusak histamin ( histaminase).
C. POTENSIAL REDOKS DAN AKTIVITAS BIOLOGIS
Potensial redoks adalah ukuran kuantitatif kecenderungan senyawa untuk memberi dan menerima elektron. Hubungan kadar oksidator dan reduktor di tunjukkan oleh persamaan Nernst sebagai berikut:
Eh = E0 – 0,06/n x log (Oksidator) / (reduktor)
Ket :Eh = potensial redoks yang di ukur
E0 = potensial redoks baru
n = jumlah elektron yang berpindah
0,06 = tetapan termodinamika pemindahan 1 elektron (30oC)
Reaksi redoks adalah perpindahan elektron dari satu atom ke atom molekul yang lain. Tiap reaksi pada organisme hidup terjadi pada potensi redoks optimum, dengan kisaran bevariasi, sehingga diperkirakan bahwa potensi redoks senyawa tertentu berhubungan dengan aktivitas biologisnya. Hubungan potensial redoks dengan aktivitas biologis secara umum hanya terjadi pada senyawa dengan struktur dan sifat fisik yang hampir sama.
D. Aktivitas permukaan dan aktivitas biologis
Surfaktan adalah suatu senyawa yang karena orientasi dan pengaturan molekul pada permukaan larutan, dapa menurunkan tegangan permukaan. Struktur surfaktan terdiri dari dua bagian berbeda yaitu bagian yang bersifat hidrofilik atau polar dan bagian lipofilik atau non polar, sehingga dikatakan surfaktan bersifat ampifilik.
Bila surfaktan dimasukkan ke air maka permukaan akan teratur sedemikian rupa sehingga bagian non polar, misal rantai hidrokarbon, berorientasi ke fasa uap, sedang bagian polar misal gugus-gugs COOH, OH, NH2 dan NO2berorientasi pada fasa air.
Bila surfaktan dimasukkan ke dalam campuran pelarut polar dan non polar, maka pada batas cairan polar dan non polar, bagian non polar berorientasi ke pelarit non polar , sedang gugus polar berorientasi ke pelarut polar. Pada orientasi ini terlibat ikan Van der Waal’s, ikatan hidrogen dan ikatan ion-dipol.
Berdasarkan sifat gugus yang di kandungnya, surfaktan dibagi menjadi empat kelompok, yaitu:
1. Surfaktan anionik
Surfaktan anionik mengandung gugus hidrofil yang bermuatan negatif, dan dapat berupa gugus karboksil, sulfat, sulfonat, tau fosfat.
2. Surfaktan kationik
Surfaktan kationik mengandung gugus hidrofil yang bermuatan positif, dan dapat berupa gugus amonium kuarterner, biguanidin, sulfonium, fosfonium, da iodonium.
3. Surfaktan non ionik
Surfaktan ini tidak terionisasi dan mengandung gugus-gugus hidrofil dan lipofil yang lemah sehingga larut atau dapat terdispersi dalam air, biasanya adalah gugus polioksietileneter dan poliester alkohol.
4. Surfaktan amfoterik
Surfaktan amfoterik mengandung dua gugus hidrofil yang bermuatan positif (kationik) dan negatif (anionik).
Aktivitas surfaktan terhadap absopsi obat tergantung pada:
a. Kadar surfaktan
b. Struktur kimia surfaktan
c. Efek surfaktan terhadap membran biologis
d. Efek farmakologis surfaktan
e. Adanya interaksi surfaktan dengan bahan-bahan pembawa atau bahan obat.
Surfaktan mempunyai aktivitas yang nyata terhadap permeabilitas membran sel bakteri. Surfaktan denga aktivitas ringan diabsorpsi satu lapis pada permukaan membran sel bakteri sehingga menghalangi absorpsi bahan-bahan yang dibutuhkan oleh mebran sel.
Surfaktan dengan aktivitas kuat, dapat mengubah struktur dan fungsi membran, menyebabkan denaturasi protein membran sehingga membran sel bakteri menjadi rusak dan lisis. Surfaktan pada umumnya tidak berguna secara in vivo karena mudah absorpsi oleh protein dan menyebabkan ketidakteraturan sel serta hemolisis sel darah merah. Srfkatan hanya terbatas untuk pemakaian setempat yaitu untuk desinfektan kulit dan sterlisasi alat-alat.
EmoticonEmoticon